La mutazione del gene CDH1 causa il cancro allo stomaco: Come si eredita?

Dalla molecola alla proteina

In Italia la gastrectomia preventiva per evitare l' Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC) causato dalla mutazione del gene CDH1 comincia ad essere esaminata. Negli Stati Uniti soprattutto ma anche in altri paesi, è da tempo che viene praticata. La letteratura sull'argomento in Italiano  è molto scarsa, quindi si deve ricorrere a siti stranieri, in particolare americani. Chi volesse approfondire l'argomento può leggere, nel sito dell'Associazione "No Stomach for cancer" (NSFC), un articolo (per non specialisti) dal titolo:  CDH1 gene mutation causes stomach cancer: How is it inherited? (La mutazione del gene CDH1 causa il cancro allo stomaco: Come si eredita?)
Sottotitolo: CDH1 Mutations and Inheritance (Mutazione del gene CDH1 ed ereditarietà)
Autore: Amy Stettner, MS, CGC, Genetic Counselor, Madison, WI.

Nella foto, dal titolo il "DNA la molecola della vita", si vede il percorso dalla cellula al gene e alla proteina. Ricordo che un blione è il numero 1 seguito da 12 zeri, mentre un trilione è il numero uno seguito da 18 zeri.

Seguendo la traccia dell'articolo e con l'aiuto di altri siti e di Wikipedia, cerco di spiegare per i non addetti ai lavori, come sono io, in cosa consiste la mutazione del gene CDH1 che causa il Cancro Gastrico Ereditario di istotipo "diffuso"  e come si eredita.

Il nostro corpo è costituito da miliardi di minuscole cellule (si parla di 100.000 miliardi). Abbiamo cellule della pelle, cellule muscolari, cellule ossee, cellule dello stomaco, ecc.  Ogni cellula contiene una copia del codice genetico, il DNA  (acido desossiribonucleico),  compattato in strutture chiamate cromosomi. Vi sono 46 cromosomi umani distinti: 22 cromosomi, autosoma, più i cromosomi che determinano il sesso: X e Y. I cromosomi 1–22 sono irregolarmente numerati in ordine di grandezza decrescente. Le cellule somatiche di solito hanno una copia dei cromosomi 1–22 da ogni genitore, più un cromosoma X dalla madre, e un cromosoma X o Y dal padre, per un totale di 46. Anche se il nostro

DNA è estremamente importante, in realtà è costituito da una chimica molto semplice, composta da solo 4 differenti sub unità abbreviate come  A, T, G e C (A = adenina, T = timina, G = guanina e C = citosina). Ci sono circa 4 miliardi di A, T, G e C del nostro codice genetico. Un gene è un segmento di DNA con un ordine ben preciso di A, T, G e C (vedi figura). Il gene è l'unità elementare dell'informazione genetica e corrisponde al segmento di DNA in grado di produrre una proteina formata da una catena di amminoacidi. In quanto tale, il gene si replica, si trasferisce alla generazione successiva, si esprime, muta, si adatta all'ambiente ed evolve. L'insieme di tutti i geni di un organismo forma il genoma, che è tipico per ogni specie. Sono stati studiati i genomi di molte specie viventi e da qualche anno si conosce la struttura del genoma umano.
I genetisti hanno inventato il nome genoma per definire il DNA totale di ogni organismo, cioè il complesso delle informazioni genetiche necessarie a produrre un organismo nelle sue diverse funzioni, complesse e integrate. Gli esseri umani hanno circa 30.000 geni diversi nelle loro cellule. Ogni gene fornisce alle cellule le istruzioni per realizzare un prodotto specifico di cui il corpo ha bisogno per funzionare correttamente. Se c'è un errore (cioè, una mutazione) nella sequenza di un gene, allora il gene non fornisce il messaggio corretto per il corpo, il prodotto del gene non sarà corretto  e al corpo potrebbe mancare un prodotto importante. A seconda del gene, possono esserci  piccole o gravi conseguenze. Un gene nel nostro corpo è chiamato CDH1. La perdita della funzione o espressione dell'E-caderina è implicata nella progressione tumorale e nella metastasi. La ridotta espressione dell'E-caderina  diminuisce la forza di adesione cellulare all'interno di un tessuto, con un conseguente aumento della motilità cellulare. Questa a sua volta può permettere alle cellule tumorali di attraversare la membrana basale e invadere i tessuti circostanti
Il Cancro gastrico ereditario diffuso è causato da una mutazione nel gene CDH1. Questa mutazione impedisce la corretta produzione della proteina E-caderina (Caderina epiteliale).

Ognuno di noi ha due copie del gene CDH1 - una copia è stata ereditata  dalla madre e una copia dal padre. Se uno di questi geni CDH1 ha una mutazione, allora la persona ha la sindrome del cancro gastrico ereditario  diffuso. Se qualcuno ha questa sindrome ogni figlio, sia maschio che femmina, avrà una probabilità del 50% di ereditare la mutazione CDH1 (e quindi la sindrome del cancro gastrico ereditario diffuso) ed un 50% di probabilità di non ereditare la mutazione (e quindi non avere la sindrome del cancro gastrico ereditario diffuso).

Gli esseri umani hanno 46 cromosomi nelle loro cellule ed essi sono disposti in 23 coppie. Le prime 22 coppie di cromosomi sono fondamentalmente disposti in base alle dimensioni, con la coppia 1 che è il più grande delle coppie 22 e 23. L'ultima coppia di cromosomi sono chiamati cromosomi sessuali - le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini hanno uno X e uno Y (come mostrato). I nostri 30.000 geni differenti sono sparsi tra queste 23 coppie di cromosomi. Il gene CDH1 è localizzato sul cromosoma 16. Poiché abbiamo due copie del cromosoma 16, abbiamo due copie del gene CDH1.
Una persona con la sindrome del cancro gastrico ereditario diffuso ha una mutazione ereditaria in uno dei geni CDH1.
Quando questa persona ha un bambino, trasferirà solo la metà dei suoi cromosomi. Passerà un cromosoma da ciascuna delle sue 23 coppie e la madre del bambino farà lo stesso. Quindi questo signore trasferirà o la copia del cromosoma 16 con la mutazione CDH1 o la copia del cromosoma 16 che non porta la mutazione CDH1. Questo processo è del tutto casuale ed è per questo che chi ha una mutazione del gene CDH1 ha una probabilità del 50% di trasmettere quella mutazione a un bambino. Questo rischio del 50% si applica separatamente per ogni gravidanza. (Si noti che nella figura siamo in presenza di un maschio con una mutazione CDH1. La situazione ereditaria è esattamente la stesso per una donna con una mutazione CDH1.)

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Criteri diagnostici dipredisposizione per cancro gastrico ereditario diffuso (HDGC - Hereditary diffuse gastric cancer) Il sospetto di avere un rischio ereditario ai tumori dello stomaco si dovrebbe avere se sussistono uno o più condizioni dell'elenco sottostante in cui sono indicati i sei criteri di selezione delle famiglie candidate al test genetico:

1. due o più casi di cancro gastrico in una famiglia, con almeno un caso di cancro gastrico diffuso diagnosticato prima dei 50 anni;
2. tre o più casi di cancro gastrico in una famiglia, diagnosticati ad ogni età, con almeno un caso documentato di cancro gastrico diffuso;
3. un individuo della famiglia a cui sia stato diagnosticato un cancro gastrico diffuso prima dei 45 anni di età;
4. un individuo della famiglia a cui sia stato diagnosticato sia un cancro gastrico diffuso sia un cancro lobulare della mammella;
5. un membro della famiglia a cui sia stato diagnosticato un cancro gastrico diffuso ed un altro membro con un cancro lobulare della mammella;
6. un membro della famiglia a cui sia stato diagnosticato un cancro gastrico diffuso ed un altro membro con un cancro al colon ad anello con castone. 

Se sussistono uno o più criteri di questo tipo è consigliata una consulenza genetica e, eventualmente, in funzione di quanto emerso da tale consulenza il test molecolare del gene CDH1. In base ai risultati di questa indagine il medico genetista potrà consigliare eventuali ulteriori approfondimenti diagnostici o indirizzare a percorsi di prevenzione specifici.Vi ricordiamo che siamo a vostra disposizione per quasiasi chiarimento ed ulteriore informazione.